T cell based immunotherapies in oncology

Summary

All promotions can be followed live via this link: 
https://video.uu.nl/lives/senate_hall_phd_defense_2023_2024/

Kanker wordt veroorzaakt door het ongecontroleerd delen van cellen en kan ontstaan in elk orgaan of lichaamsgedeelte. Ondanks recentelijke verbeteringen in de behandeling opties voor kanker patiënten zijn de conventionele behandelingen tegen kanker zoals chemo- en radiotherapie vaak niet curatief en veroorzaken veel bijwerkingen. Om deze redenen zijn er alternatieve therapieën nodig die patiënten kunnen genezen van de kanker zonder zware bijwerkingen.

Immunotherapieën zijn een nieuwe vorm van kankerbehandelingen die het immuunsysteem van de patiënt gebruiken om kankercellen te herkennen en op te ruimen. Het immuunsysteem bestaat uit verschillende cellen en eiwitten die normaliter het lichaam beschermen tegen bacterie en virus infecties maar ook bescherming bieden tegen kanker. Immunotherapieën gebruiken dit natuurlijke vermogen van het immuun systeem om kanker cellen te herkennen voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen.

T cel immunotherapieën
T cellen zijn een belangrijke onderdeel van het immuunsysteem die kanker cellen kunnen herkennen via de T cel receptor (TCR). Deze T cellen kunnen één van de twee verschillende soorten T cel receptoren gebruiken voor de herkenning van een kanker cel; een αβ TCR of een γδ TCR. T cellen met een αβ TCR kunnen afwijkende peptiden afkomstig van geïnfecteerde of kanker cellen herkennen. T cellen met een γδ TCR herkennen geïnfecteerde of kanker cellen door veranderingen in het metabolisme van de cel.

T cellen in het lichaam met γδ T cel receptor kunnen verschillende soorten tumoren herkennen en opruimen. Ondanks deze eigenschap blijken deze γδ T cellen echter niet goed te werken als behandeling tegen kanker. Hierdoor zijn nieuwe manieren gevonden om deze γδ TCRs te gebruiken als immunotherapie. Door genetische manipulatie van αβ T cellen kunnen tumor specifieke γδ TCRs in deze andere soort T cellen tot expressie worden gebracht. Hierbij wordt de kanker herkennende receptor gecombineerd met de actievere αβ T cellen wat leidt tot een verbeterde cellulaire therapie genaamd TEG. Deze benadering heeft al veelbelovende resultaten laten zien in klinische studies, zoals bij de behandeling van een patiënt met acute myeloïde leukemie waarbij één behandeling met TEG cellen complete remissie van de tumor induceerde.  

In dit proefschrift gebruiken we verschillende soort T cellen om nieuwe immunotherapieën te bestuderen en te verbeteren. Hierbij onderzoeken we hoe T cellen verschillende γδ TCRs kunnen gebruiken om kanker cellen op te ruimen maar ook hoe we de effectiviteit van alle soorten T cel immunotherapieën kunnen verbeteren. In hoofdstuk 1 worden de belangrijkste obstakels voor het gebruik van γδ TCR-gebaseerde T cel therapieën bij de behandeling van solide tumoren beschreven. Ook worden er nieuwe strategieën besproken om, via genetische manipulatie van de T cel immunotherapie, deze obstakels te overkomen.

γδ TCRs in T cel immunotherapieën
In hoofdstuk 3 bespreken we één van de obstakels voor verdere klinische implementatie van een subgroep van de γδ TCRs; Vγ9Vδ2TCRs. Een beter begrip van het tumor herkenningsmechanisme van deze Vγ9Vδ2TCRs is nodig voor de identificatie van de juiste patiëntenpopulatie maar ook voor mogelijke modificaties om een succesvolle kanker immunotherapie te ontwikkelen. In de vroege ontwikkeling van borstkanker en darmkanker identificeren we de activatie van de Pi3K-AKT-mTOR signalering als essentiële stap voor de herkenning van de tumor cel door Vγ9Vδ2TCR positieve TEG cellen. Deze bevindingen pleiten voor een cruciale rol van Vγ9Vδ2TCRs in de herkenning van kanker in een vroeg stadium en het potentieel van Vγ9Vδ2TCRs in de behandeling van kanker.

Daarnaast identificeren we in hoofdstuk 4 de activatie van de AMPK signalering in een kanker cel als additionele route tot herkenning door Vγ9Vδ2TCRs. Door deze signalering wordt oppervlakte expressie van het BTN2A1 molecuul geïnduceerd in combinatie met de fosforylering van het BTN3A1 molecuul. Dit samen leidt tot het herkennen en opruimen van de kanker cel door Vγ9Vδ2TCR positieve T cellen. Het identificeren van deze moleculaire routes biedt belangrijke inzichten voor de verdere ontwikkeling van Vγ9Vδ2TCRs gebaseerde therapieën.

In hoofdstuk 5 introduceren we een ander type γδ TCR voor het gebruik in T cell immunotherapieën in de behandeling van kanker; een Vγ5Vδ1TCR. We identificeren ruimtelijke veranderingen van HLA-A*24:0 moleculen aan de oppervlakte van de tumor cel als het mechanisme waarmee deze Vγ5Vδ1TCR de tumor herkent. Dit potentiële nieuw mechanisme van immune reactiviteit zorgt voor het remmen van tumorprogressie na het behandelen met Vγ5Vδ1 positieve TEG cellen in preklinische modellen, terwijl geen toxiciteit werd waargenomen.  

T cel immunotherapieën in de omgeving van de tumor
Kanker cellen induceren in hun omgeving verschillende mechanismes om tumor groei te bevorderen en anti-tumor immuniteit, zoals T cel immunotherapieën, af te remmen. Deze mechanismes worden aangedreven door zowel de tumor cellen zelfs als verschillende subtypen stromale cellen aanwezig in de omgeving. In hoofdstuk 6 en hoofdstuk 7 beschrijven we manieren voor het modelleren van de tumor omgeving van zowel solide tumoren als leukemieën om het lokale gedrag van T cel therapieën te onderzoeken.

In hoofdstuk 6 bespreken we de invloed van T cel infiltratie in het tumorweefsel op de effectiviteit van T cel immunotherapieën. CD8+ T cellen infiltreren langzamer in het tumorweefsel maar zijn efficiënter in het opruimen van de tumor cellen zodra ze geïnfiltreerd zijn. Dit terwijl de tegenhanger, CD4+ T cellen, sneller infiltreren in de kankermassa maar minder snel de kanker cellen kunnen opruimen. Door de CD8+ T cellen genetisch aan te passen en daardoor meer expressie van de chemokine receptor CCR5 te induceren, kunnen de CD8+ T cellen beter infiltreren in de tumor en verbeteren we de effectiviteit van de T cel behandeling in modellen voor zowel leukemieën als borst- en darmkanker.

In hoofdstuk 7 beschrijven we de communicatie tussen de stromale cellen en de kanker cellen in het maligne beenmerg met de T cellen van de immunotherapie. De stromale mesenchymale stamcellen (MSCs) hebben een immunomodulerend effect op verschillende T cel therapieën waarbij er MSC donor afhankelijke inhibitie van de T cel activiteit plaats vind. De mate van immunosuppressie van de MSCs wordt mede bepaald door de expressie van bepaalde soorten collageen. De LAIR1 receptor aanwezig op T cellen bind deze verschillende soorten collageen en zorgt voor verschillende mate van remming van de T cel therapie. Concluderend, dit onderzoek biedt belangrijke inzichten in mechanismen in de tumor omgeving die bepalend zijn voor de effectiviteit van T cel immunotherapieën. 

In hoofdstuk 8, wordt ten slotte de resultaten  van de bovenstaande hoofdstukken in perspectief geplaatst en vergeleken met de huidige, relevante literatuur.