A layered approach of response to treatment in psoriasis and psoriatic arthritis

Summary

All promotions can be followed live via this link: https://video.uu.nl/lives/senate_hall_phd_defense_2023_2024/

Psoriasis is een chronische en invaliderende aandoening die geen genezing kent en aanzienlijke invloed heeft op de kwaliteit van leven van patiënten. Wereldwijd zijn ongeveer 60 miljoen mensen, zowel kinderen als volwassenen, getroffen door deze aandoening. Er is een grote verscheidenheid aan manieren waarop het ziektebeeld zich kan uiten, waarbij deze beelden op zichzelf ook weer kunnen variëren in ernst en uitgebreidheid. Meestal manifesteert psoriasis zich als het vulgaris-type, gekenmerkt door scherp begrensde rode schilferende plekken op de strekzijden van de ellebogen en knieën, tussen de billen en op de hoofdhuid. Bij meer uitgebreidere vormen van de ziekte kunnen plekken over het gehele lichaam voorkomen (bijvoorbeeld in het gezicht, in de oren, op de handen, voetzolen en nagels). Ongeveer één op de vijf patiënten met psoriasis krijgt uiteindelijk ook reumatische klachten (artritis psoriatica), met bijvoorbeeld één of meerdere ontstoken gewrichten (artritis), een bekken/wervelontsteking (axiale spondyloartritis), een ontsteking van een vinger of teen (dactylitis), peesontsteking (enthesitis) of men kan last hebben van putjesnagels of loslating van de nagel.

We weten nog niet precies hoe psoriasis en artritis psoriatica ontstaan. Beide aandoeningen delen gemeenschappelijke mechanismen, waaronder erfelijke en omgevingsfactoren en problemen in het immuunsysteem. Echter, ondanks deze overeenkomsten is de diversiteit in symptomen het meest kenmerkend voor beide aandoeningen. Patiënten die dezelfde medicatie gebruiken, ervaren vaak wisselende en soms onverklaarbare behandelresultaten. Dit benadrukt het gemis aan een universele behandelaanpak, waardoor er een dringende behoefte is aan grondig wetenschappelijk onderzoek dat kan helpen bij het ontwikkelen van gepersonaliseerde behandelingen.

Naast betrokkenheid van de huid en de gewrichten, hebben deze patiënten vaak andere gezondheidsproblemen, zoals hart- en stofwisselingsproblemen alsook psychische
klachten zoals depressiviteit, een laag zelfbeeld of zelfs suïcidale gedachten. Dit alles draagt bij aan een extra grote belasting voor de patiënt en heeft een negatieve invloed op de algehele kwaliteit van leven. Zorgprofessionals zouden zich er bewust van moeten zijn dat psoriasis en artritis psoriatica aandoeningen zijn die zich niet alleen beperken tot huid- en gewrichtsklachten, maar alomvattende ziektebeelden zijn die alle aspecten van het leven kunnen beïnvloeden. Doordat het een alomvattende aandoening is, vereist de behandeling van psoriasis en artritis psoriatica een gestructureerde, gelaagde benadering. Bij die aanpak horen meerdere disciplines betrokken te zijn, waaronder dermatologen, reumatologen, huisartsen, psychologen en fysiotherapeuten. Vroege herkenning en tijdige adequate behandeling zijn van cruciaal belang om fysieke en psychologische belasting te verminderen, onomkeerbare schade te voorkomen en de kwaliteit van leven te verbeteren.

De rode draad in dit proefschrift is het effect van behandeling op patiënten met psoriasis en artritis psoriatica, op meerdere lagen bestudeerd. Er wordt dieper gekeken naar
het werkingsmechanisme van tofacitinib, een relatief nieuw medicijn, en het bijwerkingenprofiel van systemische corticosteroïden. Ook wordt er een vergelijking gemaakt met atopisch eczeem, een soortgelijke chronische huidaandoening. De vragen die in mijn proefschrift aan bod komen zijn als volgt te omschrijven:

• Wat is het effect van tofacitinib op myeloïde dendritische cellen op celniveau en
kunnen we deze bevindingen gebruiken om de behandelrespons bij patiënten met
psoriasis te voorspellen?
• Kunnen we verschillen vinden in klinische kenmerken en het serum van patiënten
met psoriasis/artritis psoriatica en atopisch eczeem die behandeld worden met
methotrexaat en kunnen we deze gebruiken om een voorspelmodel te maken?
• Wat is de werkelijke kans op het krijgen van huid opvlammingen bij patiënten met
psoriasis of artritis psoriatica als gevolg van behandeling met systemische
corticosteroïden?
• Kunnen we door middel van gedegen wetenschappelijk onderzoek een voorspeller
voor behandelrespons op tofacitinib, methotrexaat of etanercept vinden bij
patiënten met artritis psoriatica op basis van klinische, immunologische of
radiologische kenmerken?

Zowel psoriasis als artritis psoriatica worden geassocieerd met een verstoring van de IL23/IL-17- en IL-12/IFN-γ-immuunassen. IL-23 en IL-12 zijn twee cytokines die door myeloïde dendritisch cellen worden uitgescheiden en betrokken zijn bij het ontstaan en de instandhouding van deze aandoeningen. Beide cytokines bestaan uit 2 subeenheden, waarbij de p40-subeenheid aanwezig is in zowel IL-12 en IL-23. Hierdoor vertonen beide structurele en biologische overeenkomsten, maar hebben ze aanzienlijk verschillende functionele rollen bij het reguleren van het immuunsysteem. Dit maakt p40 mogelijk een belangrijk doelwit voor de behandeling van psoriasis en artritis psoriatica, want door het medicamenteus aangrijpen van de gemeenschappelijke p40-subeenheid worden twee cruciale cytokines tegelijkertijd geremd. In hoofdstuk 2 wordt beschreven of de expressie van p40 onderdrukt kan worden door tofacitinib, een relatief nieuw medicijn dat grote effectiviteit heeft getoond bij de behandeling van psoriasis, artritis psoriatica en andere inflammatoire ziekten. Door de rol van p40 in de respons op tofacitinib te onderzoeken, werd geprobeerd om mogelijke mechanismen te ontrafelen die ten grondslag liggen aan de therapeutische effecten van dit geneesmiddel bij psoriasis en artritis psoriatica. Uit het onderzoek bleek dat tofacitinib de productie van deze cytokines in myeloïde dendritische cellen inderdaad kan remmen, maar alleen in de aanwezigheid van IFN-γ. Dit zou kunnen betekenen dat de aanwezigheid van een hoger niveau van IFN-γ leidt tot een meer succesvolle behandeling met tofacitinib.

Om deze theorie te bevestigen, hebben we deze bevindingen getoetst op twee databases met gegevens van psoriasispatiënten die behandeld zijn met tofacitinib. Hieruit bleek dat patiënten met hogere niveaus van IFN-γ in hun bloed beter reageerden op de behandeling met tofacitinib en een grotere vermindering van hun psoriasis symptomen lieten zien. Dit suggereert dat tofacitinib mogelijk effectiever is bij patiënten met hogere niveaus van IFN-γ in hun bloed.

In dit proefschrift zijn de ontstekingsremmende eigenschappen van tofacitinib niet alleen in vitro bestudeerd, maar is er ook een vertaalslag gemaakt naar de klinische praktijk door middel van de TOFA-PREDICT-trial, een multi-centre gerandomiseerde gecontroleerde studie. Zoals eerder besproken, blijft effectieve behandeling van artritis psoriatica een uitdaging. Echter, het verkrijgen van een uitgebreid begrip van de moleculaire en cellulaire mechanismen die de respons op therapie voorspellen, kan de zorg voor patiënten sterk verbeteren. Hoofdstuk 3 beschrijft het TOFA-PREDICT studieprotocol, waarbij een multiomics systems medicine-aanpak is gebruikt om verschillende  gegevens te integreren om specifieke patiëntprofielen te ontdekken die respons op tofacitinib kunnen voorspellen, in vergelijking met methotrexaat (DMARD) en etanercept (TNF-alfa-remmer). Het tijdig starten van een effectieve behandeling kan leiden tot vermindering van pijn en functionele beperkingen, alsook het beperken en voorkomen van gewrichtsschade op de langere termijn. Snelle behandelresultaten hebben een gunstige impact op de kwaliteit van leven van patiënten. Samenvattend biedt de TOFA-PREDICT-trial een uitgebreide, “layered approach” met als cruciaal doel om de onderliggende mechanismen van behandeling te ontrafelen en om behandelstrategieën op maat voor patiënten met artritis psoriatica te ontdekken.

Een klasse medicijnen welke al langer op de markt zijn en vaak worden gebruikt bij verschillende aandoeningen vanwege hun snelle ontstekingsremmende en immunosuppressieve eigenschappen, zijn systemische corticosteroïden. Voor de behandeling van artritis psoriatica en psoriasis echter, bestaat er een algemene terughoudendheid bij het gebruik van deze middelen. Het traditionele advies, opgenomen in de hedendaagse behandelrichtlijnen, is om systemische corticosteroïden te vermijden omdat het risico bestaat op een verergering van het huidbeeld (flare). Dit advies komt voort uit een artikel dat stamt uit 1968 waarin enkele psoriasis patiënten omschreven worden die een verergering hadden van hun huidbeeld tijdens het gebruik of na het stoppen van deze middelen. Omdat systemische corticosteroïden een belangrijk voordeel kunnen bieden tijdens de behandeling van deze aandoeningen bestaat de behoefte om de veiligheid en effectiviteit te herbeoordelen. Hoofdstuk 4 laat door middel van uitgebreid literatuur onderzoek zien dat systemische corticosteroïden wereldwijd op grote schaal worden voorgeschreven aan patiënten met psoriasis en artritis psoriatica en dat er geen verhoogd risico lijkt te zijn op het opvlammen/verergeren van de psoriasis door het gebruik van deze middelen. Daarom stellen wij dat de terughoudendheid ongegrond is en het gebruik van deze medicijnen in overweging kan worden genomen als relevante behandeloptie. Het blijft echter van belang om de individuele risico's van korte- en lange termijn gerelateerde bijwerkingen af te wegen in de klinische besluitvorming.

Hoofdstuk 5 is gericht op het identificeren van factoren die bijdragen aan een succesvolle behandeling met methotrexaat bij patiënten met atopisch eczeem. Dit werd gedaan door het onderzoeken van klinische kenmerken en serumproteïnen uit het bloed met als doel voorspellers te vinden die bijdragen aan een betere onderverdeling van patiënten die goed (responder) of minder goed (non-responder) reageren op behandeling met methotrexaat. De resultaten toonden aan dat onderhuidse toediening van methotrexaat een positief effect heeft na 6 maanden behandeling in vergelijking met orale inname. Bovendien bleken enkele serumproteïnen (CCL5, MMP1, P-selectin en DKK1) significant te verschillen tussen responders en non-responders. Als “proof-of-concept” werden deze vier proteïnen in een voorspelmodel gegoten waarmee ~80% van de patiënten in de juiste responder/non-responder categorie kon worden geplaatst. Om te toetsen of bovenstaande bevindingen een farmacologisch effect zijn van behandeling met methotrexaat of een fenomeen is dat zich specifiek voordoet bij patiënten met atopische eczeem werden dezelfde klinische kenmerken en serumproteïnen onderzocht bij patiënten met psoriasis en artritis psoriatica. Vergelijkbaar met atopisch eczeem werd er een positief effect gezien bij een onderhuidse behandeling met methotrexaat. Het voorspelmodel met de vier serumproteïnen kon niet toegepast worden bij psoriasis en artritis psoriatica patiënten, wat maakt dat de bevindingen eerder passen bij atopisch eczeem en niet bij een farmacologisch effect van methotrexaat. Deze studie toont de mogelijkheid om een voorspelmodel te construeren en de gevonden data kunnen richting geven voor toekomstig onderzoek om de werkelijke bruikbaarheid van het model te toetsen.